Als die Römer um 13 v. Chr. in Mainz am Rhein ein Lager für zwei Legionen errichteten, rückte auch der hessische Raum rechts des Rheins ins Blickfeld Roms. Zahlreiche Fundstücke sowie das wieder aufgebaute Saalburg-Kastell bei Bad Homburg zeugen von der römischen Kultur, die das Leben in der Rhein-Main-Region für mehr als drei Jahrhunderte geprägt hat.
Um 80 n. Chr. lief der obergermanische Limes quer durch das heutige Hessen und trennte die Kelten in Südhessen von Chatten und Cheruskern im Norden. Die in der Landschaft bis heute leicht zu verfolgende Befestigungslinie markierte bis 260 n. Chr. die römische Grenze. Mit der Herrschaft der Franken in den folgenden Jahrhunderten kam das Christentum nach Hessen.
Erste namentliche Nennung der Hessen
In einem Papstschreiben an den zunächst in Fritzlar, dann in Fulda wirkenden Missionar Bonifatius ist um 738 erstmals von den „Hessi“ die Rede. Bonifatius bekehrte die anfangs noch heidnisch gebliebenen Hessen zum Christentum, baute Kirchen und schuf eine erste Kirchenorganisation.
Unter Karl dem Großen, Kaiser seit dem Jahr 800, wurde die vormals römische Rhein-Main-Region mit den Kaiserpfalzen im Umfeld der Bischofsstädte Mainz und Worms eines der Kernländer des Reiches. Nach der Reichsteilung unter seinem Enkel Ludwig dem Deutschen, der im Kloster Lorsch begraben wurde, war Frankfurt bevorzugter Regierungssitz. Zu Zeiten des Staufers Friedrich Barbarossa, den die Reichsfürsten 1152 in Frankfurt zum König wählten, wurde die Rhein-Main-Region erneut zu einem Zentrum des Reiches.
Immer häufiger fungierte Frankfurt seither als Wahl- und Krönungsort der deutschen Könige. Entscheidend für den wirtschaftlichen Aufstieg Frankfurts zum europäischen Handels- und Wirtschaftszentrum wurde das 1240 von Kaiser Friedrich II. ausgestellte Messeprivileg.